В центре сюжета — медицинская команда, чья задача — разгадать загадку болезни пациента и вовремя оказать помощь. Руководит группой доктор Грегори Хаус. Из-за поздно выявленного мышечного инфаркта в ноге он вынужден опираться на трость. Как специалист Хаус невероятно одарён, однако в общении с теми, кого лечит, он часто резок и холоден. По возможности он старается избегать личных контактов с больными.
Постоянная физическая боль, с которой он живёт, отражается на его характере — колкие замечания и язвительный тон стали его визитной карточкой. Со стороны его подход может казаться даже жестоким. Но именно нестандартное мышление и почти интуитивная способность видеть причину болезни заставляют коллег ценить его как блестящего диагноста.
Его настоящая страсть — сложные случаи, медицинские головоломки, где на кону стоит человеческая жизнь. Будучи инфекционистом, он находит особое удовлетворение в том, чтобы собрать воедино разрозненные симптомы. В идеальном мире Хаус ставил бы диагнозы, не покидая своего рабочего кабинета.